No dia seis de abril de 1567, e integrado num lote de mais de três dezenas de hospitais que foram entregues pela Coroa às Santas Casas, o Hospital do Espírito Santo foi incorporado na Misericórdia de Évora, que passou de imediato a assumir a gestão daquela importante valência.

Assim permaneceria durante mais de quatro séculos até ao processo da nacionalização dos hospitais, iniciado no final do ano de 1974, que levaria o Hospital a passar para o domínio do poder central, mais precisamente para a Direção Geral de Saúde e mais tarde para a Região de Saúde do Alentejo.

Entre os Séculos XVI e XVIII, na posse da Misericórdia, o Hospital transformou-se no principal destino institucionalizado para acolher os doentes pobres, os peregrinos, os forasteiros e os viandantes, servindo não só para curar e tratar doenças como de pousada para aqueles que caminhavam e que nele repousavam e/ou se alimentavam. 

A partir de meados do Século XIX e até à nacionalização ocorrida no último quartel da centúria de XX, o Hospital transformar-se-ia por completo, acompanhado os constantes avanços da medicina, a crescente valorização e reputação dos profissionais de saúde, a modernização dos espaços e dos instrumentos e todas as políticas que modelaram o setor.  Com esta evolução, a assistência hospitalar deixou progressivamente de ser mais  direcionada para os pobres e viajantes, como até então, passando a ser disponibilizada a todos os que a ela recorressem. 

Para esta realidade muito contribuiu o investimento contínuo da Misericórdia de Évora na unidade hospitalar, promovido pelas sucessivas Mesas Administrativas, que dentro das possibilidades vigentes, procuraram sempre catalisar uma quantidade significativa de verbas para manter sempre atualizados os recursos humanos, tecnológicos e científicos. 

No dealbar do Século XXI seria erigido, em terrenos do antigo Asilo Ramalho Barahona, o novo Hospital da Misericórdia de Évora.